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HISTORIA DE LA ENFERMEDAD por Antonio Liras Martín

Antonio Liras
Departamento de Fisiología. Facultad de Biología. Universidad Complutense de Madrid

Precedentes históricos  

La historia de la Hemofilia como patología de la coagulación de la sangre es muy antigua ya que se remonta a la época de los rabinos (Rosner , 1969). Pero, sin embargo, el conocimiento causal de esta patología como entidad clínica definida, no acaeció hasta 1937 con los estudios de Patek y Taylor, después de varios acontecimientos históricos y científicos.
Los antecedentes históricos de una anomalía en la coagulación sanguínea, son muchos a lo largo de la historia, pero algunos han sido puntos clave para el establecimiento del conocimiento actual de la Hemofilia en toda su extensión, tanto causal como clínica, así como y derivado de esto, de un tratamiento óptimo de elección y de los futuros protocolos de Terapia Génica.
A lo largo de la historia, se han otorgado a esta enfermedad muchas denominaciones como: hemorrea, hematofilia, enfermedad hemorrágica, hemorragia idiosincrásica, diátesis hemorrágica hereditaria..., hasta la denominación actual de Hemofilia que significa afinidad por la sangre y que acuñó para la posteridad Friedrich Hopff en su tratado de 1828 (Ingram, 1976).
Ha sido un camino de evolución desde las hipótesis más absurdas, pasando por una lógica empirista, hasta las evidencias clínicas y científicas más racionales que han cristalizado en su conocimiento actual. Hipócrates en el año 460 a.C. (Nova, 1990) ya se planteó que la coagulación  sanguínea podía deberse al “enfriamiento de la sangre fuera del cuerpo”.
Las referencias históricas más antiguas y fiables de la existencia de la Hemofilia, escritas en el Talmud Babilónico de los judíos, datan del siglo V d.C. Los rabinos, que tenían la tradición de la circuncisión de los varones, observaban que algunos de ellos, que se sometían a esta práctica, sangraban de forma desmedida y con una cierta gravedad, pero además coincidía que sólo se producía esto en determinadas familias. A tal punto llegó este problema que, aún siendo una práctica relacionada con la religión, se modificaron las leyes sagradas y así, el rabino Judah aconsejó que aquellos que hubieran tenido dos hermanos mayores y que hubieran muerto por sangrado no se les practicara la circuncisión. Después, también el rabino Simón Ben Gamaliel lo extendió al cuarto hijo (Ingram, 1976; Rosner, 1969). Posteriormente, Isaac Alfase en 1063 ratificó estas nuevas leyes en un tratado de leyes talmúdicas. También, en la España árabe, Khalaf ibn Abbas Abu-al-Kasim, escribió, en su tratado Al Tasrif de medicina y cirugía, sobre esta patología (Rosendaal y col., 1991).
En el siglo XII dos tratados “Guía para la perplejidad” y “Mishneh Torah”, ambos del médico rabino Maimónides, citan a la Hemofilia en términos que llaman la atención tales como:  “...el tercer hijo no deberá ser circunciso hasta que no se demuestre en fortaleza al cabo de varios años, sea éste del mismo marido o de otro. Se deja claro que la mujer es la transmisora de esta anormalidad pero también, y esto era un error de aquellos momentos, Maimónides pensaba que la enfermedad sanaba con la edad.
Ya entre 1488 y 1575 se prohíbe la circuncisión por el rabino Joseph Karo en aquellas familias con problemas hemorrágicos o con antecedentes.
En Europa se cita por primera vez a esta patología en Italia, en 1525, por Alejandro Benedicto. Más tarde, el siglo XVIII es prolijo en descripciones tan solo descripciones de este síndrome hemorrágico. Así, lo describe Zoll en 1791 (McKusick y Rapaport, 1962), Consbruch en 1793 y Rave en 1796 (Bulloch y Fildes, 1911). Pero la primera descripción médica moderna en que se apuntaba el carácter ligado al sexo, corresponde a John Conrad Otto en 1803. El informe médico de Otto aparecido en The Medical Repository de Nueva York era evidente: “Familia con cuatro hijos varones que sangraban después de una herida trivial. Ninguna mujer de esta familia era afectada pero sí lo transmitía” (Ingram, 1976).

Esta descripción junto al hallazgo, unos pocos años antes por William Hunter en sus experimentos que demostraban que el plasma era el responsable de la coagulación y no los glóbulos rojos (Jones, 1979) y la descripción en 1890 por König (Ingram, 1976) de un signo clínico característico en el paciente hemofílico como es la afectación en rodillas que hasta entonces se confundía con artritis o tuberculosis, abrieron una brecha importante en el camino de la historia de la Hemofilia.
Los comienzos del siglo XIX se caracterizan por un interés desbordante por esta enfermedad “que pareciera iba a entenderse lo de su por qué”. Es aquí cuando se escriben las grandes revisiones monográficas sobre la Hemofilia, especialmente recopilaciones de datos en cuanto a su transmisión hereditaria y su sintomatología clínica. Así, fueron relevantes las revisiones de Nasse en 1820 (Bulloch y Fildes, 1911). También el tratado de Legg en 1872  (Legg, 1872), el de Immerman en 1879 (Bulloch y Fildes, 1911) y el de los propios Bulloch y Fildes ya en el siglo XX (Bulloch y Fildes, 1911). En este último tratado se recogían miles de referencias sobre la Hemofilia y varios centenares de árboles genealógicos de familias que habían padecido o padecían la enfermedad. Quedaba claro hasta ese año de 1911 que era una enfermedad hereditaria que transmitían las mujeres y la padecían los varones. Sin embargo, debido a que la esperanza de vida del paciente hemofílico era de tan solo 20 años, éstos no dejaban descendencia en la mayoría de los casos y, por tanto, se desconocía la existencia, como posibilidad, de las portadoras obligadas, hijas de hemofílico y mujer sana.

Una Historia “Real”  

Puede ser relevante el considerar la incidencia de esta enfermedad en las Casas Reales en tanto en cuanto pudo modificar e incluso acelerar los procesos de adquisición de  conocimientos científicos acerca de  esta dolencia. A finales del siglo XIX esta enfermedad se conocía como “La Enfermedad Real” ya que afectó a las Casas Reales de Inglaterra, Prusia, España y Rusia.
La patología hizo su aparición (McKusick, 1965) en un hijo y tres nietos de la Reina Victoria de Gran Bretaña (1819-1901) (Figura 1).
El gen mutado se distribuyó entre las familias reales europeas durante el siglo XIX y principios del XX influyendo en cierta manera, sobre todo en España y Rusia, en los eventos históricos.
La revista The British Medical Journal en 1875 publicaba algunos de los episodios hemorrágicos que repetidamente sufría Leopoldo, el único hijo hemofílico de la Reina Victoria Eugenia de Inglaterra. En una visita a Cannes Leopoldo muere por un derrame cerebral después de sufrir una caída. Federico de Hesse, que fue hijo de Alicia y Luis IV, muere también de la misma forma. El Príncipe Enrique de Prusia, el segundo hijo de Irene, hija de Alicia, muere a la temprana edad de cuatro años. La segunda hija de Alicia, Alix, que desposó con Nicolás II de Rusia, entrando así a formar parte de la línea Romanov-Alexandra, tuvo a Alexis que evidenció tempranamente su enfermedad genética cuando comenzaba a dar sus primeros pasos (...”se le producían grandes moraduras e importantes inflamaciones en las articulaciones de rodillas y codos que le imposibilitaban en el lecho”) (Figura 2).
En España, Victoria Eugenia (Figura 3), la única hija de Beatriz que era la novena hija de la Reina Victoria se casó con Alfonso XIII de cuyo matrimonio, a parte de los infantes Jaime, Juan, María Cristina y Beatriz, nacieron Alfonso, el primogénito (Figura 4), y Gonzalo, ambos hemofílicos. Gonzalo muere a los 20 años de edad por un accidente de circulación. Alfonso, el que debía ser el sucesor de su padre en la Corona, abandona la casa paterna reprochando a su madre su dolencia, que sólo dictan las leyes genéticas. Ya en Miami muere, cuatro años más tarde, por hemorragias internas provocadas también por un accidente de tráfico, después de hacerse lo imposible con transfusiones de sangre de individuos esplenectomizados.

Áórbol genealgico de la Reina Victoria

Figura 1. Arbol genealógico de la Reina Victoria de Inglaterra

áEl Zar Nicols II y su hijo Alexis

Figura 2. El Zar Nicolás II y su hijo Alexis (Prawdin, 1980)

Reina Victoria Eugenia

Figura 3. Arbol genealógico de la Reina Victoria Eugenia

íEl Rey Alfonso XIII y su hijo Alfonso, heredero y hemoflico

Figura 4. El Rey Alfonso XIII con su hijo primogénito Alfonso, heredero y hemofílico (Puga, 1997)

Estos son, tan solo, algunos ejemplos de cómo la enfermedad azotó también, gravemente, a los reyes en los que, con raras excepciones, la esperanza de vida del paciente hemofílico era también de, aproximadamente, 20 años.
En España, la búsqueda de una solución para la dolencia de los príncipes, que debían ser los herederos de la Casa Real, llegó a tal extremo que Alfonso XIII contactó con el médico hematólogo Elósegui, discípulo del famoso Doctor Pittaluga, para que visitara al Príncipe de Asturias, Alfonso, y se hiciera cargo de su tratamiento, pero éste que aún no tenía experiencia en esta “extraña” y poco conocida dolencia, le remitió al Dr. Pittaluga (Balansó, 1995). Pittaluga, después de conversar con su Majestad, aconsejó a Carlos Elósegui que se hiciera cargo de este excelso paciente porque era muy capaz para ello. Posiblemente, se sabía tan poco de la Hemofilia en ese momento, que la experiencia era, tan solo, una aspiración utópica en ese año que corría de 1925. Elóseguí se instaló en la Casa Real y convivió con los regios pacientes, Alfonso y Gonzalo, en El Pardo, La Granja y Madrid.

Momentos previos al año de 1937  

    Aunque a principios del siglo XIX se mantenía la idea de que la causa de la Hemofilia radicaba en los vasos sanguíneos, en 1830 se definió el defecto, de forma concreta, en la coagulación sanguínea (Lane, 1840) estableciéndose, además, las bases clínicas de esta patología (Wright, 1893).
    Hubo un periodo previo al año de 1937, que se extendió desde 1911, en que la actividad investigadora sobre esta enfermedad era vertiginosa. En ese mismo año de 1911 Addis, en Edimburgo (Addis, 1910; Addis, 1911), realizó un experimento de gran relevancia. Consistió en estudiar la sangre de individuos sanos y de pacientes hemofílicos. Después de tratar a estas sangres con un anticoagulante, el oxalato de sodio, el plasma obtenido lo coaguló en presencia de iones de calcio. El resultado fue que el plasma del paciente hemofílico tardaba al menos tres veces más en coagularse con respecto al normal. Se demostraba así que la idea de Wright (Wright, 1893) de que la deficiencia de calcio era la causa de la enfermedad no era del todo cierta. También se observó que la cantidad de fibrinógeno en el plasma hemofílico era normal así como de tromboplastina. Se debe tener en cuenta que hasta ese momento se mantenía  la teoría general de la coagulación propuesta por Morawitz en 1905 (Ingram, 1976), en que el proceso se iniciaba por esa molécula que se llamó tromboplastina considerada entonces propiedad de los leucocitos que en presencia de iones calcio activaba a la protrombina para pasar a trombina que a su vez ésta transformaba el fibrinógeno en fibrina para dar lugar al “tapón” coagulante. Quedaba pues por estudiar lo que pasaba con la protrombina.
    Esto se intentó en 1935, 20 años después, cuando Armand Quick estudió lo que él denominó “tiempo de protrombina” (Quick, 1935). La gran desilusión fue comprobar que este tiempo de protrombina era normal en la sangre del paciente hemofílico. Se había llegado a una situación sin salida.
    La luz pareció brillar, en aquel ambiente de “penumbra causal” de la Hemofilia, en el año 1937 tan solo un año antes de la muerte del que debería haber sido heredero de la Corona de España, Alfonso de Borbón y Battenberg con los famosos experimentos de Patek y Taylor (Patek y Taylor, 1937); este hecho fue crucial para el futuro, hoy presente de la Hemofilia. Estos experimentos se basaron en los hallazgos previos de Addis en que utilizando su “protrombina”, añadida al plasma de un paciente hemofílico, éste coagulaba más rápidamente. También se basaron en los experimentos de Govaerts y Gratia de 1931 (Govaerts y Gratia, 1931) que demostraban cómo la fracción del plasma que corregía el defecto en el tiempo de coagulación no filtraba a través de los filtros Berkefeld ni con fosfato tricálcico, lo que indicaba que aquello no era protrombina.
    El siguiente paso fue demostrar por estos autores, como así fue, que esa misma fracción, convenientemente purificada, corregía el defecto de coagulación de los pacientes hemofílicos. Nació entonces lo que ellos llamaron “globulina”  que más tarde Taylor y sus colaboradores re-bautizaron como “GLOBULINA ANTIHEMOFILICA HUMANA” o GAH (Lewis y col., 1946).
    A partir de ese momento se incrementaron los estudios dirigidos a establecer la razón causal de la Hemofilia, aunque hubo que esperar hasta 1962 para que se diera el nombre de Factor VIII a aquella globulina antihemofílica humana de Patek y Taylor y que se encontraba deficiente en la Hemofilia de tipo A o grave.

Un antes y un después de la globulina antihemofílica humana de Patek y Taylor  

    El conocimiento sobre la Hemofilia en los años anteriores a 1937 se describen perfectamente por Pittaluga famoso hematólogo de la Policlínica de la Facultad de Medicina de Madrid y asesor médico de Alfonso XIII en su tratado de 1922 (Pittaluga, 1922) (Tabla 1).
Sobre la clasificación de la enfermedad se incluía como un tipo de hemodistrofia de patogenia relacionada con factores endocrinos y hereditarios, con afectación de la alteración de la actividad de uno o varios aparatos glandulares de secreción interna. Se definía como un estado morboso congénito, hereditario, transmitido por las mujeres y padecido por los varones según las leyes de Grandidier (Grandidier, 1877), con tendencia acentuada a las hemorragias cutáneas y en mucosas, espontáneas o por leves e insignificantes lesiones traumáticas. Su origen se creía en la fragilidad de los endotelios vasculares por una falta de actividad tromboquinasa (fibrin-fermento) que procede de los endotelios, de los leucocitos y de elementos variados de los tejidos en general. Etiología heredosifilítica claramente demostrable según Pittaluga por lesiones celulares del endotelio provocadas por antígenos tóxicos o microbianos principalmente por la infección sifilítica de los progenitores. La descripción de las manifestaciones clínicas decía que se manifestaba en la niñez, con mayor frecuencia en la infancia y en la adolescencia con una mayor predisposición en la raza hebraica. Se observaban hemorragias capilares o arteriales incoercibles espontáneas o provocadas por traumatismos mínimos, un golpe, un arañazo, la desfloración, el frotamiento con un cepillo de dientes, que en algunos casos podían conducir a la muerte.
    Se distingue la “gran Hemofilia de los franceses” o grave en que los territorios vasculares sometidos a hemorragias fáciles y persistentes, son múltiples y variables.
    También, la “Hemofilia localizada” con hemorragias limitadas a un solo órgano como la Hemofilia renal. Por último, la Hemofilia glosítica o glositis hemorrágica cuando las hemorragias se localizan en mucosas de boca y nariz. Eran características las artropatías hemofílicas que consistían en la hinchazón de las articulaciones sobre todo de rodilla y que se reabsorbían casi siempre con facilidad y muy rara vez dejaban contracturas, anquilosis, deformidades u otros defectos articulares.
Acerca del tratamiento se utilizaban los extractos de bromuro de clara de huevo, la harina de cacahuete, el veneno de serpiente y, fundamentalmente, la transfusión de sangre fresca de personas esplenectomizadas.
El conocimiento actual de la Hemofilia, fruto de todos los acontecimientos desarrollados a partir del hallazgo de Patek y Taylor, es a la vez que complejo, preciso y exhaustivo lo que permite predecir un tratamiento eficaz y definitivo que hará de la Hemofilia parte de la historia de la medicina (Castillo y col., 1994). Hoy día se sabe que es un tipo de coagulopatía congénita que afecta, fundamentalmente, a los Factores VIII (Hemofilia A) y IX (Hemofilia B). Es una enfermedad ligada al cromosoma X (Xq28 para Factor VIII y Xq27 para Factor IX), de rasgos recesivos con manifestaciones clínicas de riesgo hemorrágico y daño articular, que cursa con una deficiencia de factores de la coagulación VIII o IX y que es transmitida por las mujeres y padecida por los varones. Se da la situación de portadora obligada (toda hija de hemofílico y mujer sana) que es capaz de transmitir la enfermedad sin padecerla. La causa es una deficiencia de un factor de la coagulación sanguínea por una mutación en el gen que lo codifica mutaciones puntuales, deleciones, inserciones, inversiones y reorganizaciones que producen una falta total o parcial de proteína y funcionalidad dependiendo del tipo de mutación.

 

 

Año 1922
Año 2008

Clasificación de la enfermedad

Hemodistrofia endocrina

Coagulopatía congénita que cursa con deficiencia de Factor VIII (Hemofilia A) o de Factor IX (Hemofilia B)

Definición

Estado hemorrágico transmitido por la mujer y padecido por el varón, según las leyes de Grandidier.

Enfermedad ligada al cromosoma X, recesiva, transmitida por las mujeres y padecida por los varones.

Se da la situación de portadoras obligadas (las hijas de hemofílico y mujer sana).

Patogenia

Fragilidad del endotelio por deficiencia en la actividad tromboquinasa por lesión sifilítica del endotelio.

Mutaciones en los genes que codifican las proteínas de la coagulación, los Factores VIII y IX.

Mecanismo de acción

¿?

Los factores, que se sintetizan en el hígado, activan, por su acción proteásica, la cascada de la coagulación sanguínea para amplificar la señal de emergencia provocada por una herida.

Clínica

Pequeñas hemorragias que pueden conducir a la muerte.

Se distingue la “gran Hemofilia de los franceses” o grave, la Hemofilia localizada como la renal y la Hemofilia glosítica en mucosas.

Artropatías en rodillas que no dejan secuelas.

Se dan tres grados de severidad según los niveles de factores en plasma: Grave (<1%), moderado (1-5%) y leve (5-30%).

Se observan equimosis, hemorragias gingivales, hemartrosis, epistaxis, hemoptisis y hematurias.

Secuelas invalidantes  en las articulaciones mayores.

Esperanza de vida

10 a20 años

65 a70 años

Tratamiento

Extracto de bromuro de clara de huevo.

Harina de cacahuete.

Veneno de serpiente.

Transfusión de sangre de personas esplenectomizadas.

Infusión de factores plasmáticos o recombinantes exógenos.

Cirugía y rehabilitación fisioterapéutica.

Futuros protocolos de Terapia Génica.

Tabla 1.La distinta concepción en los conocimientos sobre la Hemofilia antes y después de 1937

Los factores de la coagulación son proteínas de estructura compleja, glicosiladas y sulfatadas de 280 kDa (Factor VIII) y 68 kDa (Factor IX), con dominios estructurales y otros funcionales. Se sintetizan fundamentalmente en hígado y actúan en la llamada cascada de la coagulación, en que los factores se activan unos a otros por su acción proteásica, provocando una amplificación de la señal para formar el coagulo. El Factor von Willebrand (vWF) estabiliza al Factor VIII. En cuanto a las manifestaciones clínicas se distinguen tres grados de severidad para la Hemofilia: Fenotipo severo o grave cuando los niveles de factor son menores del 1% del valor normal; fenotipo moderado cuando está comprendido entre el 1 y el 5% y fenotipo leve cuando está entre el 5 y el 30%. El 80% de los hemofílicos graves presentan durante el primer año de vida equimosis, hematomas y hemorragias gingivales en periodo de dentición. A los tres años de edad aparecen las primeras hemartrosis y hemorragias musculares. En adultos son habituales las epistaxis o hemoptisis (hemorragias de mucosas). Las secuelas más importantes son la destrucción de las articulaciones por la degeneración de la cavidad articular por la acumulación de sangre. Entre las hemorragias viscerales más habituales se encuentran las hematurias y las digestivas. Las manifestaciones hemorrágicas tienden a atenuarse en edad adulta por fortalecimiento capilar y por atrofia de la cápsula sinovial, siendo la esperanza de vida del paciente hemofílico en la actualidad de unos 70 años.

En conclusión  

    La historia de la Hemofilia es larga pero algunos acontecimientos han sido cruciales para determinar la razón causal de la enfermedad.
    El Talmud Babilónico establecía la gravedad de esta situación sangrante, por mera observación, en algunos varones de determinadas familias, así como que la mujer era la transmisora del mal. En el siglo XVIII los distintos autores como Zoll, Consbruch, Rave y, especialmente, Otto se dedicaron a escribir sus experiencias y las de otros, ya que en esos años no se podía llegar a otra cosa.
    La aportación de Otto, el hallazgo de Hunter de que en el plasma estaba la razón, y la descripción de los signos articulares típicos del paciente hemofílico por König, despejaron el camino para que en el siglo XIX y, especialmente, por la contribución de Bulloch y Fildes, se estableciera el carácter hereditario ligado al sexo de esta enfermedad, transmitida por las mujeres y padecida sólo por los varones. En este siglo se conoce la incidencia de la llamada “Enfermedad Real” en las Casas Reales de Inglaterra, Prusia, España y Rusia. Este hecho haría, como hubiera sucedido igual en nuestros tiempos, que las noticias a este respecto se difundieran a gran velocidad y mucha gente oyera hablar de la famosa Hemofilia hoy oyes decir a la gente si nombras a la Hemofilia: ...la enfermedad de los reyes...  y conociera, al menos de forma popular, que los enfermos se podían desangrar con esa enfermedad, afirmación que tampoco es del todo cierta. Se puede ser objetivos a la luz de los acontecimientos históricos, reseñados en la bibliografía, y atreverse a pensar que esta enfermedad pudo haber sido un factor determinante en el transcurso de la vida cotidiana de la realeza, y pensar también que esta enfermedad, a su vez, influyera en las decisiones políticas y de sucesión.
Así, la Emperatriz Alexandra llamó a Rasputín ya que no confiaba ya en la ciencia. Esto llevó a Rasputín a utilizar  su influencia en la política sobre la Zarina y ésta sobre el Zar. Grigory Rasputín (1871-1916) era un campesino de Siberia que se hacía pasar por peregrino y se decía curar a los enfermos de forma casi milagrosa. Su poder de sugestión, casi de hipnosis, hacía calmar al enfermo de sus dolores y así convencer a la familia de sus poderes. Logró mantener una alta posición en la corte por calmar al pobre Alexis de sus dolores hemofílicos. Rasputín logró, de esta forma, tomar poder y programar sus proyectos de revolución. Aunque hay disputa entre los distintos historiadores sobre la influencia que pudo tener la Hemofilia de Alexis sobre el futuro de Rusia, lo que sí es cierto es que la Hemofilia le dio un poder inmenso a Rasputín, lo que permitió rodear al trono de usurpadores de poder que alejaron a la familia real de sus más fieles colaboradores (Ingram, 1976; Potts y Potts, 1995).
En España, los Reyes hicieron que acudieran al Palacio Real, donde se encontraban los Príncipes Alfonso y Gonzalo, los mejores especialistas del mundo en hematología, como el famoso doctor Moore de Burdeos que no pudo ofrecer un tratamiento nuevo y tan solo se limitó a confirmar los diagnósticos. También, el asesoramiento de los mejores hematólogos de España en esos momentos como el Dr. Pittaluga o los innumerables viajes a Suiza (Balansó, 1995; De La Cierva, 1996). Según Balansó, se apunta que si el Príncipe de Asturias hubiera podido acceder a la Corona sin temor a su enfermedad o bien abdicar en un hijo sano como era Don Juan, la Corona de España con el apoyo de los contrarios a la dictadura de Primo de Rivera, y, sobre todo sin el “fantasma” de la “Enfermedad Real”, que disipó la atención del Rey de las cosas de la realeza, es posible que la monarquía hubiera resistido los acontecederes de aquellos años cruciales de la historia de España, de La República y el exilio.
También es fácil imaginar la influencia a la inversa. El hecho de buscar una solución médica a este problema para las Casas Reales, visto que los primogénitos eran los que padecían la enfermedad, pudo incidir en que los conocimientos sobre la Hemofilia se transmitieran más rápidamente por la presión de los reyes sobre los médicos punteros, incluso del extranjero, en la búsqueda del tratamiento que en esos momentos no existía.
Fuera o no esto una realidad, entre los años 1911 y 1937, los estudios tomaron un curso vertiginoso quizás por la necesidad de conocimientos y por la acumulación de evidencias lo que propició, gracias a los trabajos de Bulloch, Addis y Quick, llegar a dilucidar, por Patek y Taylor, cómo la deficiencia de la llamada “globulina antihemofílica humana” daba lugar a la Hemofilia que tantos quebraderos de cabeza había producido durante tantos siglos.
Podemos afirmar que esta globulina representaba la primera “medicina” en potencia que introducida en un paciente hemofílico le podía salvar o facilitar su vida. Marcó un antes y un después en la historia médica y clínica de la Hemofilia, tanto en el conocimiento causal de esta enfermedad como en sus consecuencias clínicas y en su tratamiento más óptimo y racional. Así, cambió la concepción de la patogenia desde la idea del origen sifilítico en los padres progenitores hasta la causa molecular por mutación de un gen. Menos diferencias en las descripciones de las manifestaciones clínicas ya que este aspecto se basa en la mera observación. Por último, obviamente, grandes diferencias en el planteamiento de un tratamiento óptimo a aplicar mal se puede aplicar un remedio si no se sabe contra qué ya que éste se deriva de la causa de la enfermedad.
Así pues, todo transcurrió desde las ideas de Hipócrates sobre el enfriamiento de la sangre, pasando por la implicación de las paredes de los vasos sanguíneos o el origen sifilítico, hasta el concepto causal actual respecto al origen mutacional de los genes que codifican las proteínas coagulantes o factores de la coagulación, deficientes en los pacientes hemofílicos (Liras, 1994). Y, en última instancia, el futuro tratamiento definitivo de la enfermedad por técnicas de Terapia Génica (Liras, 2000; Liras, 2001).
    Aquel año de 1937 representó el núcleo de cristalización a partir del cual se fueron desarrollando hechos de gran relevancia y trascendencia para llegar a nuestro presente y casi futuro de la Hemofilia (Tablas 2 y 3).

Referencias  

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Pavlovsky corrige “in vitro” la deficiencia de coagulación de un paciente hemofílico con plasma de otro hemofílico. Es el preludio del descubrimiento de los dos tipos de Hemofilias A y B.

1950

Mersk y Macfarlane establecen una prueba sensible y específica para detectar la globulina antihemofílica humana en plasma.

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Biggs (Biggs y col., 1952) y Aggeler (Aggeler y col., 1952) describen y distinguen los dos tipos de Hemofilias, la de tipo A o clásica, y la de tipo B o enfermedad de Christmas.

1955

Se establecen en Inglaterra las primeras recomendaciones para el tratamiento de la Hemofilia mediante la utilización de plasma fresco humano.

1956

Macfarlane utiliza para el tratamiento globulina antihemofílica humana concentrada y obtenida de animales.

1960

Se utiliza, por primera vez, una mezcla de factores de la coagulación, factor II, VII, IX y X para el tratamiento de la Hemofilia B.

1962

Se asignan números romanos a los factores de la coagulación. Factor VIII o globulina antihemofílica humana y Factor IX o factor de Christmas.

1963

Se crea la Federación Mundial de Hemofilia.

1965

Judith Pool prepara los primeros crioprecipitados de Factor VIII que se utilizarían hasta 1979 como tratamiento de elección para el paciente hemofílico.

1976

La Hemofiliaes declarada enfermedad social por el Sistema Público Sanitario Español.

1979

Tuddenham, Trabold, Collins y Hoyer purifican a homogeneidad el Factor VIII humano que se comienza a utilizar como tratamiento de pureza intermedia.

1984

Gitschier y col., clonan el gen que codifica el Factor VIII.

1985

Davie y col., clonan el gen que codifica el Factor IX.

1986

Se identifican las primeras mutaciones de los genes.

Tabla 2. Hechos transcendentales después de 1937 relacionados con la Hemofilia

1987

Se empieza a utilizar Factor VIII de alta pureza inactivado contra agentes virales.

1988

Se comienza a utilizar Factor IX de alta pureza en el tratamiento de la Hemofilia B.

1989

Se crea la Federación Española de Hemofilia.

1990

Se prepara y utiliza, como tratamiento, el Factor VIII recombinante, obtenido por técnicas de ingeniería genética, sin ser necesaria la utilización de plasma humano.

1990

Se crea la Real Fundación “Victoria Eugenia” de Hemofilia.

1994

Se obtiene y utiliza el Factor IX recombinante.

1995

Se crean en el laboratorio los ratones hemofílicos “knockout” o delecionados para los genes de los factores de la coagulación.

2000

Se inician para Hemofilia A, los primeros ensayos clínicos, en humanos, de inserción del gen por técnicas de Terapia Génica.

2006

Se inician los estudios para la preparación de nuevos factores recombinantes sin trazas de proteínas animales y de mayor vida media.

2008

Se inician estudios de Terapia Génica y Terapia Celular combinadas para el tratamiento de la Hemofilia.

2008

Se inician los estudios de nuevas y más cómodas vías de administración de los factores como es la vía subcutánea.

Tabla 3.Hechos transcendentales después de 1937 relacionados con la Hemofilia

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