Factores plasmáticos y recombinantes 

Antonio Liras
Departamento de Fisiología. Facultad de Biología. Universidad Complutense de Madrid

Los concentrados de factores antihemofílicos pueden clasificarse en dos grandes grupos según su fuente de obtención. Aquellos que se obtienen de plasma humano son los denominados factores antihemofílicos plasmáticos y aquellos cuya obtención se realiza por técnicas de ingeniería genética en células de mamífero en cultivo, son los factores recombinantes.

Además, los factores antihemofílicos se pueden clasificar por otras características que presentan como son su pureza, es decir, la actividad coagulante por miligramo de proteína total en el producto final; por el grado de inactivación de patógenos virales; por su estabilidad durante el proceso de preparación; por la presencia o ausencia de proteínas animales o humanas en el medio de cultivo (en el caso de factores recombinantes solamente) y por la presencia o ausencia de dichas proteínas para la estabilización del producto final.

La clasificación de los factores antihemofílicos se realiza con la finalidad de establecer sus características principales que son la base para la selección de un producto u otro para el tratamiento de los pacientes. Los criterios fundamentales por los que se selecciona un determinado factor antihemofílico para el tratamiento de cada paciente son la seguridad del producto con relación a la capacidad de transmisión de patógenos virales o de otro tipo y la capacidad para inducir el desarrollo de inhibidores en el paciente. Además, existen otros criterios como son las condiciones clínicas analíticas del individuo, la disponibilidad del producto, la comodidad de preparación y administración del producto, su coste y el laboratorio fabricante.

Otra característica a favor de los factores recombinantes, a diferencia de los factores plasmáticos, es su capacidad de ser mejorados. Es, precisamente, por esta circunstancia que los factores recombinantes representan el futuro del tratamiento de la Hemofilia ya que se podrán mejorar todavía más en su seguridad, en su eficacia, en su menor capacidad para producir inhibidores e incluso en hacerlos más cómodos de administrar. En cuanto a la seguridad cada vez se están preparando factores recombinantes más seguros ya que se consigue reducir muy significativamente la cantidad de proteínas humanas y animales presentes en el producto final o durante su proceso de fabricación para su estabilización y de hecho ya no se utilizan estas proteínas en los de últimas generaciones.

Por otra parte y en relación a su eficacia, se están ensayando productos recombinantes de mayor vida media mediante la utilización del pegilado y liposomas, y la eliminación de sitios de ruptura de las moléculas de factor o de unión a hepatocitos o a proteínas de colágeno que lo inactivan. Esto se traducirá en la necesidad de un menor número de administraciones de factor para tratar cada episodio hemorrágico a demanda o en el tratamiento profiláctico.

También, la inducción de inhibidores se verá disminuida más si cabe con los factores recombinantes del futuro ya que se podrán modificar esos sitios que precisamente el organismo los reconoce como muy extraños y por los que genera los inhibidores o anticuerpos. Y, por último, serán mucho más cómodos por su mayor estabilidad a temperatura ambiente y por poderse disolver en muy poco volumen de agua por tener muchas menos proteínas. Esto hará que sean más fáciles de transportar y más cómodos de preparar y administrar incluso por perfusión continua.

Para la obtención de los factores plasmáticos es necesaria la utilización de sangre humana obtenida a partir de la donación que realizan un gran número de personas. Hacen falta, aproximadamente, 150 donantes para obtener 1000 unidades de factor VIII, lo que determina en sí mismo que la fuente de obtención sea muy heterogénea y poco controlada. Por el contrario, la obtención de los factores recombinantes se realiza a partir de células de mamífero seleccionadas y manipuladas genéticamente (se les introduce el gen humano del factor VIII o IX) que son cultivadas en el laboratorio, lo cual constituye una fuente de obtención indudablemente más homogénea, controlada y segura.

La mayor o menor cantidad de proteínas presentes en los concentrados de factor indica el mayor o menor riesgo de esos productos. A más proteínas contaminantes, que no son factor, más riesgo de efectos indeseables. Así, el contenido de proteínas extrañas en los factores plasmáticos es mucho mayor que en los recombinantes y dentro de los recombinantes los de primera generación presentan más que los de segunda y éstos más que los de tercera. Dicha cantidad de proteínas presentes en el producto final, los métodos de inactivación viral y la fuente de obtención inicial es lo que nos indica el grado de seguridad de cada producto frente a infecciones por patógenos virales o de otro tipo.

Los métodos de inactivación viral utilizados durante la producción de factores plasmáticos y recombinantes eliminan los virus que tienen grasas (lípidos) que los envuelven como es el caso del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana), el VHC (virus de la hepatitis C), el VHB (virus de la hepatitis B), el virus del Nilo, el virus causante del SARS (Síndrome agudo respiratorio severo) o el virus de la gripe aviar, siendo esta seguridad máxima en el caso de los factores recombinantes de tercera generación. Sin embargo, si consideramos la seguridad de los factores frente a virus sin lípidos como el Parvovirus B19, el VHA (virus de la hepatitis A) y otros que pueden aparecer en cualquier momento sin cubierta, o frente a otro tipo de patógenos como son los priones causantes de la vCJD (variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob o mal de las “vacas locas” en humanos), los factores plasmáticos pueden ser una fuente de contagio.

Otro de los graves inconvenientes que pueden surgir con el uso de factores antihemofílicos es la aparición de inhibidores que ocurre en alrededor de un 30% de los pacientes no tratados con anterioridad (vírgenes). Recientes estudios han demostrado que la incidencia de inhibidores en pacientes vírgenes es semejante tras el tratamiento con factores recombinantes en comparación a los factores plasmáticos.

 En relación con la incidencia de inhibidores en pacientes previamente tratados que cambian su tratamiento de factores plasmáticos a recombinantes, los resultados de varios estudios contrastados son muy alentadores en el sentido de que tan solo entre el 0,85 y el 2% desarrolla inhibidores de baja respuesta (aquellos que desaparecen espontáneamente) y ninguno desarrolla inhibidores de alta respuesta (aquellos que precisan inmunotolerancia).

A lo largo de la historia, la Hemofilia ha sido tratada tanto con factores plasmáticos como recombinantes. Hacia 1970 aparecieron en el mercado los primeros factores antihemofílicos plasmáticos. Estos factores, durante los primeros 11 años de uso, fueron los responsables de la infección de la población hemofílica por VIH, VHC, Parvovirus B19 y VHA originando las ya conocidas pandemias. A principios de los años 90 aparecieron los primeros factores antihemofílicos y su uso ha ido reemplazando al de los factores plasmáticos. Sin embargo los factores antihemofílicos no son las únicas proteínas recombinantes utilizadas para el tratamiento de enfermedades. Otros ejemplos son la insulina, el interferón alfa y las vacunas. Estas proteínas se utilizan de forma masiva y generalizada en la medicina moderna. La seguridad de los factores recombinantes está ampliamente avalada por los 25 años que las proteínas recombinantes llevan utilizándose de forma generalizada para tratar otras enfermedades y los 18 años que han transcurrido desde la aparición de los primeros factores recombinantes, sin que se haya producido ningún tipo de efecto adverso.

A pesar de todas las evidencias clínicas y científicas de la conveniencia de los factores recombinantes como los fármacos de elección para el tratamiento de los pacientes hemofílicos, su utilización es desigual a escala mundial. Mientras que en países como Canadá, Estados Unidos o Australia su uso alcanza a la totalidad de los pacientes, en Europa su uso se ha extendido al 75% de los pacientes hemofílicos, y en algunos países asiáticos como Japón y Corea al 50%. Sin embargo en el resto de países del mundo con mayores limitaciones económicas su uso apenas alcanza el 10%.

El uso de factores recombinantes como tratamiento de primera elección para la población hemofílica se encuentra avalado en la actualidad por diversas organizaciones mundialmente reconocidas como la Fundación Nacional de Hemofilia de Estados Unidos, la Sociedad Canadiense de Hemofilia, la Sociedad Australiana de Hemofilia, la Organización de Directores de Centros de Hemofilia del Reino Unido y la Comisión Científica de la Real Fundación “Victoria Eugenia”.

Uno de los principales argumentos para la utilización de factores plasmáticos en lugar de recombinantes para el tratamiento de la Hemofilia es la diferencia en el coste económico. Esta es una diferencia cierta ya que el coste del tratamiento con productos recombinantes es aproximadamente un 27% superior al coste del tratamiento con productos plasmáticos. Sin embargo, no se deben olvidar otros gastos sanitarios derivados de la utilización de productos plasmáticos que no ofrecen una máxima seguridad. Dichos costes son los relacionados con tratamientos anti VIH, VHC, VHB, tratamientos psicológicos para las personas afectadas por estas enfermedades y para su entorno familiar, tratamientos reproductivos en parejas serodiscordantes (para evitar contagios y transmisión a la descendencia), tratamientos de las secuelas de las infecciones por VIH y VHC, indemnizaciones, absentismo laboral y un largo etc. Pero fundamentalmente no se debe olvidar el coste en términos de vidas humanas ya que muchas de estas enfermedades han sido y serán todavía fatales.

Aún así, existen razones médico-clínicas que pueden aconsejar, en determinadas ocasiones, la utilización de factores plasmáticos, por ejemplo el deseo personal y particular del propio paciente; que el paciente tenga una historia anterior de formación de inhibidores tras el uso de factores plasmáticos o recombinantes; la necesidad de borrar un inhibidor producido por un factor plasmático (tratamiento por inmunotolerancia) o el desabastecimiento de factores recombinantes. En países en desarrollo como pueden ser los de África y Latinoamérica, persiste el uso justificado de factores plasmáticos debido a la escasez de recursos. En aquellos países que cuenten con recursos suficientes para financiar el tratamiento de la Hemofilia con factores recombinantes y persiste aún el uso de factores plasmáticos y no se dan los supuestos anteriormente enumerados el único motivo para su utilización son los intereses políticos y socio-económicos o de tipo individual y personal del médico facultativo responsable de la prescripción.

Artículo original (En Inglés).